Il modafinil va ben oltre il trattamento della stanchezza

Uno dei disturbi più comuni in tutti i pazienti con malattie autoimmuni è la stanchezza cronica. Il modafinil è un farmaco psicostimolante approvato nel 1998 dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della narcolessia, dell’eccessiva sonnolenza diurna e dell’apnea ostruttiva del sonno.

Questo farmaco è anche comunemente prescritto off label per l’affaticamento cronico, l’ADHD, il miglioramento dell’umore e il potenziamento cognitivo.
Uno dei disturbi più comuni in tutti i pazienti con malattie autoimmuni è la stanchezza cronica. Il modafinil è un farmaco psicostimolante approvato nel 1998 dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della narcolessia, dell’eccessiva sonnolenza diurna e dell’apnea ostruttiva del sonno. Questo farmaco è anche comunemente prescritto off label per la stanchezza cronica, l’ADHD, il miglioramento dell’umore e il potenziamento cognitivo.

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Un articolo pubblicato di recente, “Modulating the immune response with the wake-promoting drug modafinil: a potential therapeutic approach for inflammatory disorders” (Modulare la risposta immunitaria con il farmaco che favorisce la veglia: un potenziale approccio terapeutico per i disturbi infiammatori), riporta i risultati di uno studio condotto nel 2019 presso l’Università di Svezia, che ha esaminato i possibili effetti immunomodulatori di questo farmaco. Gli autori hanno dichiarato:

Concludiamo che esistono prove inequivocabili di un effetto antinfiammatorio del modafinil in modelli animali sperimentali di infiammazione cerebrale e disturbi neurodegenerativi, tra cui l’infiammazione sistemica e la neuroinfiammazione indotta da metanfetamina, il morbo di Parkinson, l’ischemia cerebrale e la sclerosi multipla.

Come funziona: torniamo alla dopamina e ad altri messaggeri neurochimici

In precedenza ho scritto dell’importanza dei recettori della dopamina nelle condizioni di PANS e PANDAS. La dopamina è un neurotrasmettitore essenziale per molte azioni cerebrali e aiuta a regolare l’umore, il movimento, la cognizione e il comportamento; ora vediamo che la dopamina è chiaramente legata alla salute del sistema immunitario.

Azioni della dopamina: I recettori D1 e D2 della dopamina sono stati considerati essenziali nel mediare la veglia promossa dal modafinil. Il modafinil presenta un’affinità significativa con il trasportatore della dopamina (DAT). Se si blocca il recettore DAT, si avrà una maggiore disponibilità di dopamina. Il trasportatore della dopamina (DAT) controlla la dinamica spaziale e temporale della neurotrasmissione della dopamina (DA) guidando la ricaptazione del trasmettitore extracellulare nei neuroni presinaptici.

Azioni sulla noradrenalina: Il modafinil agisce anche sul sistema centrale della noradrenalina (NE) legandosi al trasportatore della noradrenalina (NET) e bloccando la ricaptazione della NE. Ciò serve a prevenire l’attivazione del sonno nel nucleo preottico ventrolaterale (VLPO), un gruppo di neuroni attivi nel sonno che è stato identificato nell’ipotalamo dei ratti e che si ritiene inibisca i principali sistemi di eccitazione monoaminergici ascendenti durante il sonno.

Azioni GABAergiche: Il modafinil tende a ridurre la trasmissione dell’acido gamma-aminobutirrico (GABAergico), con conseguente aumento dei livelli cerebrali di glutammato e serotonina. Il ruolo del GABA nel cervello è quello di ridurre l’eccitabilità neuronale in tutto il sistema nervoso ed è ben noto che l’attivazione dei recettori GABA(A) favorisce il sonno.

Crescono le prove che il modafinil fa molto di più che migliorare l’affaticamento dei pazienti

Ulteriori risultati che giustificano il proseguimento degli sforzi per studiare il modifinil e le sue diverse applicazioni in ambito neurologico includono:

Potenziamento cognitivo

Gli studi dimostrano che il modafinil è utile per migliorare la memoria di lavoro e di riconoscimento, l’attenzione e altre funzioni cognitive. Si è inoltre dimostrato efficace nel migliorare la cognizione in adolescenti con ADHD e adulti con schizofrenia (Battleday e Brem, 2015 ); Minzenberg e Carter, 2008 ). Questo potrebbe essere rilevante per la capacità del modafinil di aumentare la neurogenesi dell’ippocampo, un effetto riportato in seguito a un trattamento acuto sia nei topi che nei ratti da laboratorio. (Brandt et al., 2014 ); Sahu et al., 2013 ).

Riduzione della neuroinfiammazione

È stato dimostrato che il modafinil influisce su aspetti specifici della risposta immunitaria cerebrale, come il reclutamento e l’attivazione dei monociti (Zager et al., 2018 ), la differenziazione delle cellule T, la produzione di citochine (Brandão et al., 2019 ) e l’attivazione gliale (Raineri et al., 2012 ).
I dati provenienti da modelli in vivo e in vitro di neuroinfiammazione dimostrano costantemente che il modafinil è un efficace bloccante dell’attivazione microgliale e di conseguenza della produzione in situ di citochine pro-infiammatorie e altri mediatori infiammatori. Ciò rende il modafinil un promettente approccio terapeutico ai disturbi neurodegenerativi in cui la neuroinfiammazione gioca un ruolo significativo.

Potenziale di utilizzo nelle malattie neurodegenerative

Per quanto riguarda l’uso nella malattia di Parkinson, Fuxe e colleghi sono stati i primi a dimostrare che il trattamento con modafinil previene la perdita di neuroni dopaminergici nella substantia nigra (SN) e ha anche un effetto neuroprotettivo sui neuroni GABAergici nella substantia nigra, con un piccolo aumento del numero di cellule non neuronali, probabilmente cellule gliali.

Il modafinil viene comunemente prescritto ai pazienti affetti da sclerosi multipla e, come dimostrato per la prima volta da questo studio innovativo, è chiaro che le proprietà terapeutiche sono strettamente legate a un effetto antinfiammatorio.

Il meccanismo nei modelli di topi è stato rivelato:

1. Riduzione della frequenza delle cellule T helper (Th)-1 (che guidano l’autoimmunità contro la mielina).
2. Una drastica diminuzione dell’interferone (IFN)-γ.
3. Riduzione della gravità dei sintomi dell’EAE (encefalite autoimmune sperimentale).

Questi risultati forniscono ulteriori indicazioni sul fatto che il modafinil può fare molto di più che migliorare la stanchezza nei pazienti con problemi neurologici/autoimmuni.

Immunomodulazione con modafinil

Gli effetti immunomodulanti di questo farmaco sono stati ampiamente studiati e, sebbene sia stato dimostrato che il modafinil è pro-infiammatorio nelle cellule immunitarie periferiche di topi naive stimolando l’immunità IFN-mediata, è stato dimostrato che è antinfiammatorio in modelli animali di malattie infiammatorie. Sono stati proposti dei meccanismi che dimostrano che il modafinil può lacerare la barriera emato-encefalica (BBB) influenzando direttamente o indirettamente la funzione della BBB o degli organi circumventricolari, come il plesso corioideo, molto probabilmente influenzando la sua permeabilità alle cellule immunitarie e ai mediatori infiammatori.

Recentemente è stato dimostrato che la dopamina e il sistema di ricompensa rappresentano una nuova via di comunicazione tra il cervello e l’immunità. I ricercatori hanno dimostrato che un aumento della dopamina, il messaggero chimico del piacere e del “benessere” del cervello, è collegato a un miglioramento della funzione immunitaria. Ciò suggerisce che le attività che stimolano fisiologicamente il sistema di ricompensa, come il sesso, le interazioni sociali e persino l’attività fisica, potrebbero avere effetti benefici attraverso questo meccanismo appena proposto quando si combatte un’infezione o un cancro.

Poiché sappiamo che il modafinil aumenta i livelli di dopamina nel cervello, sembra essere un’opzione terapeutica da utilizzare al di là dei soli sintomi di affaticamento e potrebbe offrire ai medici un’altra risorsa immunomodulante da prendere in considerazione nella progettazione dei protocolli per i pazienti.

(1) L’eccesso di dopamina extracellulare influenza negativamente l’infiltrazione e l’attivazione delle cellule immunitarie e della microglia residente, probabilmente agendo sui recettori dopaminergici di queste cellule.
(2) Azione diretta del modafinil sul DAT espresso dalle cellule immunitarie e dalla glia, un meccanismo indipendente dai livelli di dopamina nel cervello.

Lo studio di nuovi meccanismi per spiegare la psiconeuroimmunologia ci sta portando a un livello di comprensione completamente nuovo.